轉自全國醫療器械協會


  藥械組合產品以安全有效為上市的首要原則，這就需要從不同角度全面思考評價方法，以保證組合產品整體安全有效。在現階段，如何更好地遵循藥械組合產品研發評價一般規律，同時鼓勵創新，推動藥械組合產品研發、管理與評價水平進一步提高，使藥械組合產品能充分發揮臨床治療的優勢和特色，是研發者、生產者及監管機構都需要深入思考的問題。本文從技術評價角度，結合近年來藥械組合產品的審評情況，詳解現階段藥械組合產品技術審評的思路，為該類產品的申報注冊提供參考借鑒。

        一、聯合審評  合理評價

        由于藥械組合產品具有創新性和復雜性，特別是創新型組合產品，單一審評中心通常難以單獨完成藥械組合產品的全部安全性、有效性評價。各審評中心若孤立地按照各自原有評價方法審評藥械組合產品，可能會使藥械組合產品的風險識別不全面，藥物/生物制品和器械組成部分的相互作用等關鍵性問題不能得到合理評價。

        國家藥監部門2009年11月發布的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》中明確了藥械組合產品審評審批的流程和聯合審評機制——以藥品作用為主的藥械組合產品按藥品受理，由藥品審評中心牽頭審評，最終審批取得藥品注冊證書；以醫療器械作用為主的藥械組合產品（以下簡稱“含藥醫療器械”）按醫療器械受理，由醫療器械技術審評中心牽頭審評，最終審批取得醫療器械注冊證書。

        在藥械組合產品的技術審評過程中，根據藥械組合產品聯合審評工作程序，對于技術較為成熟、已有同類產品在我國上市，且無重大不良反應或不良事件的，經牽頭單位評估，可由單一審評中心獨立承擔技術審評工作；經評估需要聯合審評的，牽頭單位可將注冊申報資料同步轉協作單位進行聯審；必要時，牽頭單位可組織兩家審評中心的相關負責人和主要技術審評人員召開工作協調會議，或聯合召開專家咨詢會議；需要聯合審評的，兩家審評中心分別針對相應審評部分出具補充資料意見或審評意見，由牽頭單位匯總，全面評價產品的整體安全有效性，出具最終審評結論。

        二、重點關注  充分論證

        梳理近年來藥械組合產品的審評情況，可以看出，我國藥械組合產品審評的關注點主要集中在以下幾方面：
 
        （一）新問題

        組合后產生的新問題主要包括（但不限于）：產品的組合是否合理；藥品部分的新風險，如藥品較其單獨批準時所發生的給藥途徑、劑量、適用范圍等改變及其影響，所用藥品含量確定依據及毒理學評價等；器械部分的新風險，如理化、生物性能等是否發生改變及其影響；組合后產品的生產工藝、穩定性、適用范圍等的改變及其影響。

        （二）相互作用

        器械部分和藥品部分的相互作用主要包括（但不限于）：器械部分對藥品部分的影響，如藥品穩定性、活性等是否發生變化，生產過程殘留物或器械材料的浸提物、降解物等是否影響藥品部分，器械對藥品的黏附/吸收是否影響實際給藥劑量等；藥品部分對器械部分的影響，如器械材料選擇和生產工藝、病毒滅活、生產環境、滅菌工藝等是否發生變化，以及配合藥品使用時所需具備的特殊性能要求等情況。

        （三）整體評價

        組合產品的整體評價原則主要包括（但不限于）：論證組合產品立題依據的合理性，論述組合的意義；識別組合后的新增風險和風險收益比，充分考慮藥品部分和器械部分相互作用帶來的影響；終產品的質量控制措施及控制指標；終產品的產品技術要求、適用范圍及禁忌證等的確定。
 
        三、梳理問題  提高效率

        2009年2月，國家藥監部門發布了《含藥醫療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則》，闡明了含藥醫療器械技術審評的基本要求和原則。梳理近年來含藥醫療器械的注冊申報情況，可以發現，該類產品申報資料中的常見問題主要集中在以下幾方面：

        （一）含藥醫療器械申報資料準備不充分

        為保證藥械組合產品的安全有效性，需同時參考藥品和醫療器械的相關要求，但藥品和醫療器械各自的法律、法規及規章不同，在審評審批方面存在諸多差異。含藥醫療器械的生產企業多為醫療器械制造企業，在研發、組織生產、檢測、臨床試驗和準備注冊申報資料等過程中，存在未充分考慮組合產品中藥品部分的審評要求等情況。

        （二）未充分考慮組合產品的立題合理性

        以抗生素浸漬或涂層管路為例，在醫療器械中添加抗生素，一方面需考慮產品能否取得預期的臨床收益，如能否減少細菌在器械上的定植，能否有效降低器械使用相關的感染發生率，或局部組織中藥物釋放濃度能否降低局部組織感染率；另一方面還需考慮可能帶來的新增風險，如可能導致抗生素的耐藥性，特別是局部小劑量使用抗生素常存在這樣的問題。

        （三）未充分考慮藥品部分和器械部分的相互作用

        藥品部分與器械部分形成藥械組合產品時，需關注兩部分之間的潛在相互作用。如申請人在已上市的器械上分別負載不同的藥物，以期分別達到抗凝、抑菌、抑制局部細胞增生等作用時，一方面需要考慮藥物負載及負載工藝對器械的影響，如添加藥物后，相對于原有器械，產品生產工藝、儲存條件、適用范圍、注意事項、禁忌證等均可能發生變化，藥物負載生產工藝也可能對器械的機械力學性能、表面特性等造成影響；另一方面又要考慮隨器械局部使用時，其負載藥物的含量確定依據和釋放情況，負載藥物時所使用助劑的安全性，器械作為藥物載體及其生產工藝對藥物涂層活性、釋放、質量穩定性造成的影響等。

        （四）未充分考慮組合產品的新增風險

        申請人在研發和申報藥械組合產品時，應充分考慮和關注藥械組合產品的新增風險，所宣稱的內容不能通過主觀推斷，必須要有充分的依據。例如某載藥產品，申請人主觀認為產品在局部使用，所含藥物成分不被人體吸收或不會引起全身反應，未能提供充分支持依據和數據。但根據國內外不良反應監測情況來看，其所含藥品成分單獨作為局部使用的藥品時，主要不良反應除了局部麻木、皮疹、紅腫、過敏樣反應外，還在幼兒使用者中出現可能危及生命的高鐵血紅蛋白血癥的情況，高鐵血紅蛋白血癥可降低紅細胞在全身輸送氧氣的能力，罕見情況下可導致患者麻痹、昏迷甚至死亡。因此，申請人在研發階段就要對藥械組合產品提前預估風險，并進行充分的試驗和論證。 （原創 2019-04-19 CMDE 中國器審）（原創 2019-04-19 CMDE 中國器審）